通知公告 
7月27日，國家藥監(jiān)局藥審中心連發(fā)三份指導(dǎo)文件，直指創(chuàng)新藥臨床試驗設(shè)計。
三份文件都以“以患者為中心”理念為指導(dǎo)，分別涉及藥物臨床試驗設(shè)計技術(shù)、藥物臨床試驗實施技術(shù)及藥物獲益-風(fēng)險評估技術(shù)。
其中對創(chuàng)新藥臨床研發(fā)影響******的莫過于臨床試驗中的對照藥選擇，文件指出：應(yīng)選擇對于受試者******且可及的對照，避免將次優(yōu)治療作為對照。
這與2021年CDE發(fā)布的關(guān)于抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則異曲同工。不同的是，這次CDE不僅將這一原則的適用范圍從抗腫瘤藥物拓展到了所有創(chuàng)新藥。還在不少方面將標(biāo)準(zhǔn)再次提到新的高度。
比如文件補(bǔ)充：臨床試驗開展過程中，一旦標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)生變化，就要及時告知受試者，并允許其退出試驗。這又對創(chuàng)新藥提出了更高的研發(fā)要求。
跟著******走
2021年7月，CDE發(fā)布關(guān)于抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則。按照CDE方面建議，在抗癌新藥研發(fā)中，當(dāng)有BSC(******支持治療)時，應(yīng)優(yōu)選BSC作為對照，而非安慰劑，意味著只有優(yōu)效的藥物才能被認(rèn)可，加大了新藥研發(fā)難度。
這一規(guī)定落地后，資本市場當(dāng)即給出利空反應(yīng)，一眾創(chuàng)新藥企股價大跌，還連帶著讓當(dāng)年中國生物制藥領(lǐng)域投融資數(shù)量創(chuàng)下了五年來新低。
這次，CDE又發(fā)布了了新藥臨床試驗新規(guī)，而且標(biāo)準(zhǔn)上比照了此前的抗癌藥物規(guī)定。
CDE指出，由于公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案會不斷修訂，應(yīng)隨時關(guān)注、預(yù)估其他治療，前瞻性地選擇對照組。這還不算完，在臨床試驗開展過程中，一旦目標(biāo)適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療發(fā)生變化，研究者也應(yīng)立即告知受試者，并允許其退出試驗。
抗癌藥物臨床試驗周期可能會比較長，而創(chuàng)新層出不窮，很可能臨床沒做完，新藥就已經(jīng)出現(xiàn)。此前，再鼎就吃過虧。
再鼎醫(yī)藥引進(jìn)的腫瘤電場療法臨床試驗達(dá)到主要終點，數(shù)據(jù)結(jié)果積極，還被安排在ASCO口頭報告，本來以為可以大顯身手。結(jié)果很快被市場揪出其對照對象選擇的問題。
再鼎的臨床試驗開始于2016年，但在后續(xù)試驗期間，PD-1全面進(jìn)入市場，并在2018年替代傳統(tǒng)方案成為非小細(xì)胞肺癌的一線治療選擇。藥企沒有充分考慮這一變化，按照既有方案完成了試驗，這才引發(fā)市場懷疑：這一療效數(shù)據(jù)與PD-1單用到底孰優(yōu)孰劣？
這給新藥開發(fā)提出新的考驗。廣州省人民醫(yī)院主任吳一龍就曾指出，臨床試驗設(shè)計者必須充分預(yù)期到五年之后會出現(xiàn)什么樣的情況，這樣設(shè)計的臨床試驗才有更高的臨床價值。只看眼前、不看未來，藥品可能會獲批上市，企業(yè)可能會得到一時的獲益，但上市之后同樣會碰到很多問題，因為到時治療標(biāo)準(zhǔn)都變了。
CDE此次修改臨床試驗的規(guī)范，也是出于保障受試者治療權(quán)益的考慮。
強(qiáng)調(diào)患者體驗
除此之外，新規(guī)還提出另一相對新穎的理念，強(qiáng)調(diào)患者體驗數(shù)據(jù)在臨床試驗中的價值。
這意味著在臨床試驗設(shè)計中，除了試驗藥物對生存時長的客觀指標(biāo)等，研究者應(yīng)同時關(guān)注患者感受、功能狀態(tài)、生存狀態(tài)等體驗數(shù)據(jù)。
這點其實不難理解，藥物基于患者需求開發(fā)，研究者不能把關(guān)注點放在自己認(rèn)為重要的東西上，而要更多考慮患者的感受，讓患者有質(zhì)量地存活。
對此，CDE建議研究者采取臨床結(jié)局評估工具進(jìn)行評價。根據(jù)不同疾病，臨床結(jié)局評估工具有不同定位，文件對此給出了具體參考。
比如，有些疾病已經(jīng)建立實驗室檢查或其他客觀指標(biāo)作為替代終點，那么臨床結(jié)局評估就可以發(fā)揮輔助作用，提供背景信息或支持性數(shù)據(jù)。尤其對于需要長期服用的藥物，當(dāng)同類產(chǎn)品對客觀指標(biāo)的改善相似時，比如生存獲益大差不差，臨床結(jié)局評估就可以提供更多依據(jù)。
但對于對患者功能、生存狀態(tài)影響較大的疾病，比如成人便秘型腸易激綜合征、嗜酸細(xì)胞性食管炎等，研究者可以直接將臨床結(jié)局評估作為主要終點，包括單一、復(fù)合或共同主要終點。
這也對創(chuàng)新藥臨床開發(fā)提出新的要求：更多提高患者在臨床試驗中的參與度，納入更多患者體驗數(shù)據(jù)。
這一理念在國外已經(jīng)廣泛普及。曾有聚焦患者藥物開發(fā)的非營利性組織PFM分享：“以患者為中心”的臨床研究可以將招募率提升50%，并且能夠減少事故和失誤，節(jié)省約兩個月的開發(fā)時間，新藥發(fā)布的成功率也能夠提升20%。
CDE在積極同國際接軌，本土藥企也要轉(zhuǎn)變理念、及時跟上。
